Нормальный МЦ длится 28±5 дней и включает ряд последовательных этапов:
первая половина (пролиферативная) - включает развитие фолликулов и формирование доминантного фолликула (фолликулярная фаза) длится с 1-го по 14-й день и заканчивается овуляцией;
вторая половина (секреторная) - включает образование и развитие желтого тела (лютеиновая фаза), длится с 15-го по 28-й дни;
отторжение функционального слоя эндометрия - менструация.
Все перечисленные процессы контролируются гипоталамическими гормонами (ФСГ и ЛГ) которые и обуславливают циклические изменения выработки яичниковых гормонов (эстрогенов, андрогенов и Пг). Последние, в свою очередь, по принципу обратной связи оказывают влияние на секреторную активность центральных звеньев (гипотоламусаи гипофиза). Система является саморегенерирующейся и функционирует в течение всего репродуктивного периода (от менархедо менопаузы). Менархе - это первое менструальное кровотечение.
В начале первой половины МЦ низкий уровень Е2, в крови стимулирует выработку гипоталамического нейрогормонагонадолиберина, что проявляется учащением (до 1 часа) пиков его секреции. Эго приводит к активации выработки гипофизом ФСГ и прогрессирующему увеличению его концентрации в крови (от 2-3 до 15-25 МЕ/л) .
Прирост уровня в крови ФСГ стимулирует активацию роста нескольких (от 3 до 30) примордиальных фолликулов. При этом, основные изменения касаются фолликулярных (гранулезных) клеток, число которых существенно возрастает. Они формируют пузырчатый фолликул и синтезируют фолликулярную жидкость, в которой накапливается большое количество половых стероидных гормонов - эстрогенов и андрогенов. К 7-му дню цикла (середина фолликулярной фазы) появляется один доминантный фолликул (граафовпузырек) вокруг которого формируется оболочка - тека. Крайне редко может образовываться два граафова пузырька. Остальные фолликулы подвергаются обратному развитию с формированием атретических тел (временных эндокринных желез в составе яичника).
Эпителий первичного фолликула имеет рецепторы к ФСГ, эстрогенам иТс. Последнийвырабатывается клетками внутренней теки фолликула и является субстратом для образования эстрогенов. Этот процесс катализирует ароматаза, стимуляция которой регулируется ФСГ. Е2 активирует дальнейшую пролиферацию фолликулярных клеток и экспрессию в них большого количества рецепторов к ФСГ и стероидам, в это приводит к еще большей выработке Е2. ИзбытокТс, который образуется клетками теки, угнетает пролиферацию фолликулярного эпителия. По мере развития фолликула его клетки под воздействием ФСГ приобретают рецепторы к ЛГ .
Здесь необходимо подчеркнуть ключевое значение Е2, для адекватной регуляции центрального звена репродуктивной системы. Особенность влияния этого гормона на гипоталамо-гипофизарную систему заключается в том, что при низком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует образование в базофилах (гонадотрофах) передней доли гипофиза ФСГ, а при высоком - ЛГ. Поэтому, прирост концентрации в крови Е2 со второй половины фолликулярной фазы (7-8 дни МЦ) переключает гипофизарный синтез с ФСГ на ЛГ.
Кроме того, имеет место еще один механизм торможения выработки ФСГ. Он реализуется посредством прямого подавления гипофизарной секреции ФСГ б-ингибином. Последний представляет собой пептидный гормон, вырабатываемый зернистыми клетками растущих фолликулов яичника .
Таким образом, нарастающий со второй половины фолликулярной фазы уровень Е2 и б-ингибина по механизму положительной обратной связи вызывает предовуляторный выброс из гипофиза ЛГ и по механизму отрицательной обратной связи тормозит секрецию ФСГ. Эти сдвиги предотвращают дальнейший рост других фолликулов.
Для проявления данного эффекта у женщин уровень Е2выше порогового (более 0.5 нмоль/л (200 пг/мл)) должен сохраняться более 50 часов. Овуляция наступает через 24-36 часов после возникновения над порогового уровня Е2 и через 10-12 часов после пика ЛГ. Надежным индикатором овуляции служит начало повышения уровня ЛГ, которое наступает за 28-32 часа до разрыва фолликула. Выброс ЛГ в середине цикла сопровождается также выбросом ФСГ .
После овуляции ЛГ, взаимодействуя с рецепторами фолликулярных клеток и клеток теки фолликула, вызывает их железистый метаморфоз и синтез стероидов, особенно Пг и, в меньшей степени, Е2 и андрогенов. Пг, действуя по механизму отрицательной обратной связи, угнетает секрецию ЛГ и способствует снижению его содержания в крови. По количественному содержанию Пг в крови принято судить о полноценности лютеиновой фазы. Его уровень достигает максимума на 8-й день после выброса ЛГ. Во второй половине лютеиновой фазы при отсутствии оплодотворения под влиянием высокого содержания в крови Пг и Е2, тормозится секреция ЛГ. Это ведет к снижению стероидогенной способности лютеиновых клеток, регрессии желтого тела. Содержание Е2и Пг за 2-3 дня до менструации снижается до минимума, что растормаживает секрецию ФСГ в гипофизе и способствует сокращению спиральных артерий функционального слоя эндометрия, а соответственно, наступлению менструального кровотечения. По приросту уровня ФСГ на 7-й день по сравнению с 21-м (в норме - в 2-3 раза) можно судить об адекватности центральной регуляции фолликулогенеза. Прирост уровня Е2 на 14-й день по сравнению с 7-м днем (в норме в 5-6 раз) указывает на нормальное развитие фолликула. Значительный прирост уровня в крови ЛГ на 14-й день по сравнению с 7-м днем (в 8-10 раз) свидетельствует об адекватной центральной стимуляции овуляции. Увеличение уровня в крови Пг на 21-й день по сравнению с 14-м (в 4- 5 раз) указывает на нормальное созревание желтого тела .
Рис. 1.2 - Динамика содержания ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона в крови в течении полового цикла у женщины: 1 - прогестерон, 2 - эстрадиол, 3 - ЛГ, 4 - ФСГ; по оси абцисссхематически показано состояние эндометрия
Гормональная регуляция беременности
В процессе оплодотворения важную роль играет гормон окситоцин. Он секретируется в ответ на коитус, у мужчин он стимулирует сокращение гладких мышц семявыносящих путей и выброс спермы (эйякуляция), а у женщин усиливает сокращения мускулатуры матки и яйцеводов, тем самым способствуя не только захвату ооцита яйцеводом из полости тела, но и продвижению сперматозоидов по половым путям женщин к ооциту. Эффекты окситоцина у них сенсибилизируются эстрогенами.
После оплодотворения яйцеклетки у женщин в норме наступает специфическое гормонозависимое состояние вынашивания плода в матке - беременность - закономерное продолжение лютеиновой фазы цикла. В случае оплодотворения яйцеклетки и ее имплантации в стенку эндометрия желтые тела не регрессируют, а продолжают активно функционировать и способны прогрессивно усиливать продукцию прогестерона и его активных аналогов. По-видимому, зигота, контактируя с эндометрием, способна каким-то образом специфически тормозить образование в матке простагландинов, обладающих лютеолитическим действием.
Прогестины же, образующиеся в желтом теле, при участии эстрогенов способствуют имплантации (нидация), развитию плаценты и поддержанию ее функций. Прогестины - это название подкласса стероидных гормонов, производимых в основном жёлтым телом яичников и частично корой надпочечников, а также плацентой плода.
Вслед за имплантацией бластоциста в эндометрий большая часть его клеток дифференцируется в трофобласт, образующий контакт с децидуомой эндометрия. В результате формируется особый орган беременности - плацента, основная функция которого не только обеспечение питания и дыхания плода, но и гормонообразование. Плацента на определенных стадиях беременности приобретает роль доминирующей, автономно работающей эндокринной железы поддержания и развития беременности. Так, у женщины, начиная с 4-го месяца беременности, эндокринная функция плаценты, а не гипофизарно-яичниковой системы почти целиком регулирует течение беременности. Удаление яичника или гипофиза у женщин после 4-го месяца беременности практически не влияет на дальнейшее ее течение .
Установлено, что синцитиальные клетки трофобласта плаценты продуцируют ряд стероидных и белковых гормонов: прогестины, эстрогены, хорионический гонадотропин (ХГЧ), хорионический соматомаммотропин, релаксин и, возможно, другие гормоны.
Рис. 1.3
Роль прогестинов плаценты и желтых тел - определяющая для развития беременности благодаря стимулирующему действию на функции плацентарных клеток, тормозному влиянию на сокращения миометрия и подавлению процесса овуляции в яичнике. На той или иной стадии беременности наступает значительное усиление секреции прогестинов плацентой и желтыми телами (рис.1.3). В период максимальной секреции уровень прогестинов у беременных повышается более чем на порядок по сравнению с небеременными.
Наряду с прогестинами плацента и желтые тела секретируют значительные количества эстрогенов. Плацента в отличие от фолликулов или желтого тела не способна синтезировать эстрогены denovo из холестерина. В ее клетках отсутствуют ферменты, обусловливающие стадии превращения прегненолона и его производных в андрогены. Синтез же эстрогенов плацентой может осуществляться только из андрогенов. Источником андрогенов для синтеза эстрогенов в плаценте являются андрогены надпочечников плода и прежде всего дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С). Это соединение секретируется корой надпочечников. Поступая в плаценту, оно подвергается гидролизу под влиянием плацентарных сульфатаз и превращается в неконъюгированный дегидроэпиандростерон (ДГЭА), который там же преобразуется в андростеидиол. Конечным продуктом превращений являются Е2 и Е1. Однако основным секретируемым плацентой эстрогеном является Е3. Этот эстроген синтезируется не путем 16б- гидроксилирования стероидов в плаценте, так как 16б-гидроксилаза отсутствует в ее клетках, а за счет 16б-гидроксилированного ДГЭА, уже образовавшегося в других тканях. По-видимому, ДГЭА-сульфат, секретируемый фетальным надпочечником, превращается в печени плода и, возможно, матери сначала в 16б -окси-ДГЭА- сульфат и лишь затем в плаценте метаболизируется в Е3 (рис.1.4) .
Рис. 1.4
Таким образом, в процессе синтеза эстрогенов участвуют кора надпочечников, печень плода и плацента, образующие единую ФПС, главным секретируемым эстрогеном которой служит Е3. Максимальная концентрация данного гормона у женщин при беременности в 1000 раз выше, чем вне беременности, в то время как концентрация Е2 и Е1 возрастает лишь в 100 раз . Физиологическое значение усиления секреции эстрогенов, видимо, сводится на ранних стадиях беременности к обеспечению максимального эффекта прогестинов на матку, а на поздних стадиях - к стимуляции развития протоков молочных желез и подготовке родового акта. Считается, что существенное значение для нормального течения беременности на разных ее стадиях имеет определенное соотношение эстрогенов и прогестинов, а не только их абсолютное количество.
Важнейшей функцией ХГЧ является стимуляция стероидогенеза сначала в желтом теле, затем в плаценте. Не исключено, что ХГЧ служит физиологическим стимулятором синтеза ДГЭА и его сульфата в зародышевой коре надпочечников. Поскольку у большинства видов животных ХГЧ в плаценте не образуется, для поддержания ее стероидогенной деятельности необходимы гонадотропины гипофиза. В связи с этим гипофизэктомия таких животных может вызывать аборты.
Важнейший белковый гормон плаценты человека - ХСЧ. Этот гормон начинает секретироваться у женщин с 6-й недели беременности и в дальнейшем, несмотря на значительные колебания, уровень его секреции постепенно нарастает и может достигать 1 г за сутки. При этом концентрация гормона в крови достигает примерно 500-800 мкг%. Скорость секреции ХСЧ, как и скорость секреции ХГЧ, не зависима от функций гипофиза. Максимум интенсивности продукции плацентарноголактогена у женщин выявляется в 3-м триместре беременности, совпадая с максимумом скорости продукции прогестинов и эстрогенов.
Считают, что гормон выполняет не столько ростовую, сколько маммотропную функцию, подготавливающую молочные железы матери к последующему акту лактации. Кроме того, ХСЧ, вероятнее всего, играет существенную рать в регуляции обмена липидов и углеводов в системе мать-плод.
Плацента, также, секретирует на поздних стадиях беременности еще один пептидный гормон - релаксин. В его секреции принимают участие и желтые тела. Релаксин вызывает лизис хряща лонного сращения тазовых костей, расслабляет связки малого таза, мышцы шейки матки и вагины. Таким образом, этот гормон, очевидно, подготавливает материнский организм к родовому акту.
Говоря об эндокринных функциях плаценты, следует подчеркнуть ее особенности: способность секретировать гормоны различной химической природы - стероиды и пептиды - и относительную автономность ее деятельности у некоторых видов от других эндокринных желез.
При завершении беременности происходит резкая перестройка ряда эндокринных функций, подготавливающая в конечном итоге родовой акт. Роды обусловлены сложным комплексом нервно-рефлекторных и эндокринных механизмов, приводящих к стимуляции сокращений матки и расслаблению ее шейки, отторжению плаценты, расхождению костей лонного сращения и выходу плода из половых путей материнского организма. Среди эндокринных факторов, участвующих в регуляции родового акта, наиболее существенное значение имеют эстрогены, прогестины, окситоцин, релаксин, глюкокортикоиды.
Повышение уровня секреции эстрогенов перед родами играет, по-видимому, важную роль в стимуляции сокращений миометрия. При этом эстрогены могут производить на контрактильностъ матки как прямое, так и непрямое действие. Считается, что непрямые эффекты эстрогенных гормонов на миометрий опосредуются стимуляцией выброса окситоцина нейрогипофизом и повышением чувствительности к нему гладкомышечных стенок матки, повышением возбуждающих б-адренэргических эффектов симпатических нервных волокон, усилением освобождения слизистой матки простагландином.
Пг и, в частности, ПгF2б, освобождаемые под влиянием эстрогенов, глюкокортикоидов или других факторов, имеют большое значение для регуляции родовой деятельности, вызывая сильные сокращения миометрия беременной матки и обусловливая лютеолиз. Упомянутые эффекты Пг и прежде всего их влияние на сократительную способность матки используются в акушерско-гинекологической практике для стимуляции затяжных родов и искусственного прерывания беременности. Если совокупность эффектов эстрогенов способствует реализации родового акта, то все известные эффекты прогестинов препятствуют его развитию и обусловливают пролонгирование (удлинение) беременности. В связи с этим для стимуляции родов может играть значительную роль снижение секреции прогестинов, происходящее к концу беременности или в начале родового акта. Снижение секреции прогестинов в этот период может быть обусловлено преимущественно отторжением плаценты. По существующим представлениям, родовой процесс зависит в значительной степени не только от абсолютных концентраций эстрогенов и прогестинов, но и от увеличения их соотношения. Не и исключено, что перед родами повышается резистентность матки к действию прогестинов.
Еще одним гормоном, играющим первостепенную роль в инициации и поддержании родового процесса, является окситоцин. Этот гормон - мощный стимулятор сокращений матки. У женщины его концентрация в крови повышается к началу родового акта и имеет инициирующее значение для родов. Вместе с тем у человека секреция гормона значительно повышается, по-видимому, лишь на поздних стадиях родового процесса и играет соответственно роль поддерживающего фактора. Препараты окситоцина также применяются в акушерско-гинекологической практике для стимуляции родов. Эффекты окситоцина на контрактильность миометрия существенно зависимы от предшествующего воздействия на него эстрогенов и прогестинов.
Как уже упоминалось, в подготовке родовой деятельности участвует и гормон релаксин. Помимо прямого действия этого гормона на связки малого таза, гладкие мышцы шейки матки и вагины, он, как и эстрогены повышает реактивность миометрия к контрактильному действию окситоцина, а также ангиотензина II и брадикинина.
Предполагают, что не только состояние эндокринного аппарата матери, но и гормоны плода участвуют а регуляции родовой деятельности (напомним, что эндокринные клетки трофобласта также эмбрионального происхождения). Особое место при этом, по-видимому, принадлежит эмбриональной гипофизарно-гипоталамо-адреналовой системе, повышающей свою активность во время родов и перед их наступлением.
Разрушение у плода срединного возвышения, гипофиза или адреналэктомия значительно пролонгируют беременность. И, наоборот, введение в плод или материнский организм АКТГ или глюкокортикоидов стимулирует родовую деятельность. Предложена гипотеза , согласно которой на завершающих стадиях созревания плода, когда его организм уже не может находиться во внутриутробном состоянии, под действием ряда факторов (гипоксия, повышение общей двигательной активности) возникает «фетальный стресс», приводящий к интенсивной продукции фетальных кортикостероидов и последующей стимуляции родов. Таким образом, эндокринные механизмы матери и плода объединяются и единую систему реализации родового акта. Однако гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система эмбриона играет хотя и важную, но не решающую роль в осуществлении родовой деятельности. Гибель плода или разрушение у него элементов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы лишь отодвигает время наступления родового акта, но не предотвращает его.
Необходимо отметить, что ролы обеспечиваются не только прямым воздействием комплекса эндокринных факторов на матку, но и нервно-рефлекторными механизмами.
1 В последние годы в акушерстве особое внимание уделяется регуляции гомеостаза, а в частности вегетативной регуляции кардиоритма беременной женщины, состояние которой возможно определить на основе метода кардиоинтервалографии.Целью исследования явилось изучение нейровегетативной регуляции кардиоритма матери при физиологической беременности.
Материалы и методы исследования. Под наблюдением находилась 51 женщина со сроком гестации 28-41 неделя, беременность которых протекала без клинических осложнений. Всем беременным проведено стандартное клиническое обследование, а так же допплерометрическое исследование кровотока в системе мать-плацента-плод, ультразвуковая фетометрия и плацентометрия, кардиотокография плода.
Регуляция кардиоритма исследована на основании анализа вариабельности сердечного ритма методом кардиоинтервалографии (КИГ). КИГ матери исследована по методике Р.М. Баевского (1989), А.Н. Флейшмана (1994). Оценивалось значение спектральной плотности мощности (СПМ) трёх компонентов спектра: метаболо-гуморального (VLF), барорецептивного (LF), вагоинсулярного (HF). С целью определения баланса регуляции вегетативной нервной системы использовались индексы равновесия Р.М. Баевского (1989). Основные статистические показатели обработаны при помощи пакета прикладных программ «Statistica for Windows 6.0».
Результаты исследования. При регистрации исходного профиля сердечного ритма у 82,3% женщин с физиологически протекающей беременностью спектральная плотность мощности волн кардиоритма (СПМ) находилась в пределах условной нормы, составляя: VLF 26-130 мс²/Гц, LF и HF по 10-30% от СПМ VLF. Исходно высокие величины спектра отмечались у 9,8%, депрессия - у 7,8% беременных.
При проведении нагрузочных проб преобладали нормоадаптивные реакции в 84,3% случаев. Повышение общей мощности спектра на нагрузки или депрессия всех компонентов спектра составила - 7,8% и 7,8% соответственно. В период восстановления у 90,1% беременных выявлены удовлетворительные адаптационные возможности, что сопровождалось последующим благоприятным течением беременности. У 9,8% - отмечалось снижение адаптационных резервов организма.
При оценке баланса регуляции кардиоритма получено: мода - 0,67±0,01 с, амплитуда моды - 19,3%, диапазон вариации - 0,22±0,01 с, индекс напряжения - 83,21±7,66 у.е., что свидетельствовало о равновесии между центральным и автономным контурами регуляции, достаточном уровне компенсаторных механизмов.
Выводы. Установлено, что эффективность гестационного процесса определялась, в первую очередь, состоянием механизмов регуляции. Беременность протекала благоприятно, если у матери показатели регуляции кардиоритма, по КИГ, были синхронны, в балансе регуляции отмечалось равновесие регуляторных систем, обеспечивая оптимальные возможности компенсаторных реакций в системе мать-плод.
Выявленные закономерности между показателями регуляции кардиоритма матери дают возможность прогнозировать и проводить своевременную коррекцию регуляторных отклонений, что позволит улучшить исходы беременности и родов, прежде всего для плода и новорожденного, как главной цели биологической системы «беременная женщина».
Библиографическая ссылка
Рец Ю.В., Ушакова Г.А., Карась И.Ю. РЕГУЛЯЦИЯ ГОМЕОСТАЗА МАТЕРИ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ // Успехи современного естествознания. – 2005. – № 7. – С. 44-45;URL: http://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=8769 (дата обращения: 18.03.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
На ранних сроках прерывание беременности можно осуществить методом вакуум-регуляции. Считается, что задержка сроком до 21 дня может быть вызвана не только беременностью и в некоторых случаях требует проведения вакуум-регуляции. Такую процедуру могут проводить даже в женских консультациях и частных медицинских центрах. Это наиболее быстрый способ прерывания беременности.
Хотя риск возникновения осложнений при любом методе прерывания беременности непредсказуем, в случае вакуум-регуляции он сводится к минимуму. Процедура отточена и технически отработана. Особенность этого метода заключается в том, что на ранних сроках формирования скелета плода еще не произошло. До 5-6 недели при ультразвуковом исследовании можно визуализировать только плодное яйцо. Поэтому прерывание беременности до срока 7 недель является наиболее простой в техническом аспекте манипуляцией.
Для проведения регуляции используется специальный прибор – вакуум. По принципу работы его можно сравнить с пылесосом. Под определенным давлением он втягивает в себя содержимое маточной полости. Таким образом, из матки удаляется плодное яйцо.
Перед проведением процедуры проводят ультразвуковое исследование, которое позволяет определить точное расположение плода.
Сама операция заключается в удалении плодного яйца. Если во время проведения УЗИ были выявлены сложности и аномалии строения маточной полости, то операцию проводят под контролем УЗИ. Также прерывание беременности возможно путем гистероскопии. При этом в полость матки вводится специальная камера, которая позволяет полностью рассмотреть плодное яйцо и точно определить место его прикрепления.
Вакуумрегуляция позволяет полностью удалить плодное яйцо, при этом не травмируя цервикальный канал. Маточный слой восстанавливается достаточно быстро и сохраняет свои функции. При вакуум-регуляции обеспечивается сохранность и матки и отсутствие проблем при последующих беременностях.
После процедуры, во время действия наркоза, для предотвращения кровянистых выделений во влагалище устанавливают тампон. Затем пациентку переносят на кушетку, где она и просыпается.
После процедуры прерывания беременности обязательно проводят УЗИ и назначают индивидуальный курс постабортной реабилитации.
Эндокринная регуляция беременностиПроцесс размножения сводится к сохранению генов мужского и женского организма.
После оплодотворения яйцеклетка, спускаясь по фаллопиевой трубе в матку, начинает делиться. Она попадает в матку через 3–4 дня после овуляции; к этому времени в бластоцисте насчитывается уже 32–64 клетки двух типов: наружный ободок состоит из трофоэктодермальных клеток, а внутри находится скопление так называемой «внутренней клеточной массы» (ВКМ). Основная часть ВКМ окружена полостью, заполненной жидкостью. В матке бластоцист продолжает расти и развиваться в течение примерно 6 дней, после чего он «сливается» с участком эндометрия
(имплантация). Неприкрепленный бластоцист получает питательные вещества и кислород из внутриматочной среды. Считается, что имплантацию инициирует сигнал-стимул, поступающий из трофоэктодермальных клеток в ближайший участок маточной ткани, но природа этого стимула остается неизвестной. Полагают, что он неспецифичен, но может вызвать образование в маточном эпителии химических веществ , которые проникают вглубь ткани по направлению к строме. В этом процессе принимают участие гистамин и простагландины, опосредующие глубокие изменения в эндометрии , которые индуцируются имплантирующимся бластоцистом: увеличение проницаемости сосудов стромы с местным отеком ткани, изменение состава внутриклеточного матрикса и рост капилляров по направлению к имплантированному бластоцисту. Все эти изменения являются частью процесса, называемого
«децидуализацией».
Реакция эндометрия на децидуализирующий стимул требует
«наложения» эффекта эстрогенов на прогестероновую основу лютеиновой фазы. В отсутствие эстрогенов подготовленная прогестероном матка
30
«сопротивляется» имплантации. Именно эстрогены придают эндометрию чувствительность к первичному стимулу, исходящему из бластоциста.
Таким образом, на первой стадии имплантации образуется тесный контакт между трофоэктодермальными клетками бластоциста и участком маточного эпителия. Трофоэктодермальные клетки превращаются в трофобласт и проникают в децидуальную ткань. Клеточные мембраны наружного слоя трофобласта расплавляются и образуют синцитий
(синцитиотрофобласт), тогда как из внутреннего слоя клеток трофобласта формируется цитотрофобласт. По мере разрушения децидуальной ткани трофобластом фагоцитарные клетки выделяют питательные вещества, которые по формирующимся сосудам поступают к внутренней клеточной массе. Когда бластоцист проникает глубже в эндометрий , слой маточного эпителия над ним смыкается (инвазивная имплантация).
В трофобласте постепенно развивается система сосудов, тесно примыкающих к сосудистой системе материнского организма, и эти две системы образуют плаценту. Тем временем внутренняя клеточная масса тоже растет и преобразуется в плод.
Развивающийся плод и плацента во многих отношениях функ- ционируют вместе, образуя так называемый фетоплацентарный комплекс.
Плацента – это то место, где кровеносные сосуды плода и матери находятся в тесном контакте друг с другом, хотя и остаются физически разделенными. Именно в этой области тесного соприкосновения сосудов происходит обмен газами и метаболитами между плодом и матерью, но в то же время плацента является и барьером на пути перехода крупных молекул (белков) и клеток. В плаценте осуществляется избирательный обмен в обоих направлениях.
В отношении же эндокринной активности , которая обеспечивает сохранение беременности и подготавливает материнский организм к родам и лактации, плод и плацента функционируют вместе.
31
Одна из самых ранних функций трофобласта заключается в синтезе хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Этот двухцепочечный гликопротеин синтезируется синцитиотрофобластом и поступает в кровь матери. Он стимулирует желтое тело, которое продолжает вырабатывать эстрогены и прогестерон, необходимые для сохранения беременности.
Таким образом, ХГЧ заменяет аденогипофизарный ЛГ, который к 24 дню менструального цикла из-за стероидного ингибирования (отрицательная обратная связь) секретируется лишь в очень небольшом (базальном) количестве. По своему строению ХГЧ действительно подобен ЛГ, и это обеспечивает возможность его связывания с рецепторами ЛГ на клетках желтого тела.
Секреция ХГЧ начинается вскоре после оплодотворения, причем его концентрация в материнской крови достигает максимума примерно через
50–60 дней после последней менструации. Затем она довольно быстро снижается и сохраняется на новом уровне до окончания беременности.
Между 28-й и 36-й неделей беременности наблюдается второй (менее значительный) подъем уровня ХГЧ в плазме матери (рис. 8).
Рис. 8
. Изменение концентрации гормонов в плазме матери
32
Принято считать, что в первые недели беременности именно ХГЧ оказывает лютеотропное действие и его основная роль сводится к поддержанию активности желтого тела до тех пор, пока эндокринная активность фетоплацентарного комплекса не приобретет независимость
(примерно через 6–7 недель после оплодотворения). ХГЧ является также мощным стимулятором синтеза прогестерона в плаценте. Поскольку этот гормон продолжает поступать в кровь уже после того как в фетоплацентарном комплексе начинают вырабатываться эстрогены и прогестерон, он, вероятно, обладает и иными функциями. Одна из них – возможная стимуляция производства дегидроэпиандростерона, который в плаценте превращается в эстрогены. У плода мужского пола ХГЧ стимулирует интерстициальные клетки Лейдига, которые начинают секретировать тестостерон. Продуцируемые на этой стадии небольшие количества тестостерона стимулируют развитие мужских половых органов. Так как единственным источником ХГЧ служит развивающийся трофобласт, уровень этого гормона в материнской крови позволяет судить о состоянии трофобласта. Кроме того, определение ХГЧ в моче составляет основу пробы на беременность, дающую положительный результат примерно через 28 дней после зачатия. Радиоиммунологический метод определения субъединицы ХГЧ в сыворотке женщины позволяет диагностировать беременность еще до ожидаемого срока следующей менструации.
После снижения продукции ХГЧ через 50–60 дней плацента начинает секретировать возрастающие количества другого гормона – плацентарного лактогена человека (ПЛЧ, соматомаммотропин). Его уровень в материнской крови на протяжении беременности постепенно нарастает и к ее концу выходит на плато. ПЛЧ – это белок, состоящий из
191 аминокислоты и структурно близкий двум гормонам аденогипофиза –
33 соматотропину и пролактину. По активности он сходен с пролактином и обладает очень слабым СТГ-подобным действием.
Соматомаммотропин обладает целым рядом эффектов, в том числе лактогенным и стимулирующим рост. Описаны также его маммотропные и лютеотропные свойства. Кроме того, ПЛЧ оказывает липолитическое действие и тем самым, возможно, обеспечивает материнский организм альтернативным гликогенолизу источником энергетических субстратов.
Наблюдающиеся при беременности «диабетогенные» сдвиги в обмене веществ можно отнести на счет эффектов ПЛЧ.
Поскольку продукция этого гормона зависит от массы плаценты (и плода), его концентрация в материнской крови служит надежным показателем состояния плода. Снижение уровня ПЛЧ на ранних стадиях беременности указывает на угрожающий аборт, а позднее – на недостаточность плаценты.
На протяжении беременности концентрация прогестерона в плазме матери постепенно нарастает , достигая максимума (приблизительно
500 нмоль/л) непосредственно перед родами (см. рис. 8). Источником прогестерона вначале служит желтое тело, но постепенно эту функцию берет на себя плацента. Плацента синтезирует прогестерон только из содержащегося в материнской крови холестерина, а не из ацетата.
Основным метаболитом прогестерона в моче является прегнандиол, но его экскреция при беременности служит ненадежным показателем состояния плаценты, поскольку существенно колеблется и в нормальных условиях.
При беременности основным источником эстрогенов, концентрация которых в крови матери постепенно нарастает, служит фетоплацентарный комплекс (рис. 9). Надпочечники матери и плода синтезируют дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), который в плаценте теряет остаток серной кислоты и ароматизируется в эстрогены. Примерно половина ДГЭА-С поступает из надпочечников плода .
34
Однако в плаценте образуется преимущественно малоактивный эстриол. 17α-эстрадиол и эстрон продуцируются в относительно небольших количествах. Предшественником эстриола в плаценте служит
16α-гидрокси-ДГЭА-С, который образуется только в организме плода, тогда как синтез эстрадиола и эстрона зависит от ДГЭА-С матери и плода в равной степени (см. рис. 9).
На поздних стадиях беременности концентрация эстриола в плазме матери составляет примерно 400 нмоль/л (110 нг/мл), а 17α-эстрадиола –
50 нмоль/л (15 нг/мл). Определение суточной экскреции эстрогенов с мочой используют для оценки состояния фетоплацентарного комплекса на всем протяжении беременности. При нарушении функции плода уровень эстриола падает в большей степени, чем содержание общих эстрогенов.
Рис. 9
. Фетоплацентарный комплекс
Во время беременности увеличиваются размеры аденогипофиза и возрастает секреция кортикотропина, тиреотропина и соматотропина.
35
Секреция гонадотропинов, как уже отмечалось, в этот период оказывается заторможенной.
Продукция надпочечниковых кортикостероидов постепенно нарастает, достигая пика к моменту родов. На поздних стадиях беременности уровень свободного кортизола возрастает в 3 раза.
Возрастает и продукция альдостерона, а это, наряду с почечными эффектами эстрогенов и прогестерона, обусловливает повышение реабсорбции натрия в почках и приводит к увеличению объема внеклеточной жидкости.
Размеры щитовидной железы при беременности увеличиваются примерно на 50 %, что связано с усилением продукции тиреотропина.
Однако из-за большего связывания с белками в крови возрастают лишь общие концентрации тироксина и трийодтиронина, поэтому гипертиреоз не развивается.
Часто увеличиваются размеры и активность околощитовидных желез
– возможно, в связи с растущими потребностями плода в кальции, необходимом для формирования скелета. Чтобы при этом в крови матери сохранялся нормальный уровень кальция, требуются повышенные количества паратгормона, который мобилизует кальций из костей, увеличивает его всасывание из желудочно-кишечного тракта (через влияние на метаболизм витамина D) и снижает его экскрецию почками.
Из желтых тел яичников изолирован полипептид, получивший название релаксина, который расслабляет связки лонного сочленения
(аналогичным эффектом обладают также эстрогены и прогестерон), размягчает шейку матки к моменту родов и ингибирует двигательную активность матки.
Роды – процесс своевременного изгнания плода из матки, он требует не только расслабления ее шейки, но и координированных сокращений миометрия. Стимул, непосредственно запускающий процесс родов, до сих пор остается неизвестным. Однако данные, полученные на козах и овцах,
36 свидетельствуют о ключевой роли созревания гипоталамо–аденогипо- физарно–надпочечниковой системы плода, в результате которого увеличивается продукция кортизола. Это наблюдается перед родами и у человека. Пусковая роль кортизола может заключаться в индукции ферментов, направляющих андрогенные предшественники на путь синтеза не прогестерона, а эстрогенов. Такие сдвиги, возможно, происходят только в фетоплацентарном комплексе, что и определяет безуспешность попыток обнаружить изменение соотношения между прогестероном и эстрогенами в материнской крови.
Масса миометрия при беременности резко увеличивается за счет размеров каждого мышечного волокна. Мышечные волокна образуют между собой щелевидные контакты и функционируют как синцитий , поэтому электрические импульсы быстро распространяются от клетки к клетке, обеспечивая координированное сокращение всей мышцы. Процесс сокращения зависит от перемещения ионов кальция из внеклеточной жидкости и / или из его внутриклеточных запасов в цитоплазму, где эти ионы связываются тропониновыми белками, ассоциированными с сократительным белком миозином. Связывание Са
2+
с молекулой тропонина придает актину способность реагировать с миозином, и в результате такой активации происходит сокращение мышцы. Ее расслабление обусловлено обратным поглощением
Са
2+
внутриклеточными структурами. На процесс сокращения значительное влияние оказывают многие гормоны (рис. 10).
37
Рис. 10
. Действие гормонов на миометрий во время родов
Прогестерон вызывает гиперполяризацию клеточных мембран миометрия, а эстрогены индуцируют возникновение в матке спонтанных пейсмекерных потенциалов и деполяризацию клеточных мембран. Если эти потенциалы превышают некую пороговую величину, в мышце происходит «вспышка» спайковой активности (потенциалов действия), приводящая к мышечному сокращению. Более того, эстрогены стимулируют синтез рецепторов окситоцина и внутриклеточных простагландинов, тогда как прогестерон ингибирует эти процессы.
38
Окситоцин повышает цитоплазматическую концентрацию ионов кальция, действуя как на клеточные мембраны, так и на места внутриклеточного хранения этих ионов, а простагландины усиливают поток кальция из внутриклеточных запасов в цитоплазму. Прогестерон же оказывает противоположное действие, поэтому миометрий, находящийся под преимущественным влиянием эстрогенов, оказывается более готовым к сокращению, чем матка, испытывающая в основном влияние прогестерона.
Непосредственно перед родами соотношение
«эстрогены–
прогестерон» часто становится таким, что матка оказывается под преимущественным влиянием эстрогенов. Действительно, повышение секреции плацентарных эстрогенов (по отношению к прогестерону), которое должно было бы инициировать родовой процесс, может быть следствием того, что у плода усиливается «расход» прогестерона на синтез кортизола (по крайней мере у некоторых видов). Однако по результатам анализов материнской крови имеется очень мало свидетельств роста соот- ношения «эстрогены–прогестерон» у женщин непосредственно перед родами, хотя не исключено, что для соответствующего эффекта требуется лишь локальное изменение этого соотношения в матке.
В настоящее время простагландинам (ПГ) приписывают важнейшую роль в инициации процесса родов . Недавние исследования показали, что концентрация ПГF
2α
в амниотической жидкости перед родами возрастает, продолжая увеличиваться и в ходе самих родов. Эстрогены стимулируют, а прогестерон ингибирует образование ПГF
2α
в матке. Кроме того, окситоцин непосредственно усиливает высвобождение ПГF
2α
маткой.
Считается, что простагландины повышают сократимость матки, усиливая выход Са
2+
в цитоплазму из участков его внутриклеточного связывания.
Импульсная секреция окситоцина нейрогипофизом во время родов является нейроэндокринной рефлекторной реакцией на растяжение матки.
39
Окситоцин увеличивает поступление Са
2+
в клетки миометрия и снижает порог возбудимости этих клеток.
Важно помнить, что действие окситоцина на матку может проявиться в то время, когда она находится под преобладающим влиянием эстрогенов, а именно это часто наблюдается в процессе родов. У некоторых видов эстрадиол стимулирует синтез рецепторов окситоцина в эндометрии, тогда как прогестерон обладает противоположным эффектом, поэтому влияние половых стероидов на синтез ПГF
2α может отчасти опосредоваться изме- нением числа рецепторов окситоцина.
Рефлекторное выделение окситоцина происходит и при растяжении шейки матки, когда плод под влиянием маточных сокращений опускается вниз. Растяжение шейки само по себе может стимулировать маточные сокращения (миогенный рефлекс).
При подготовке шейки матки к прохождению плода происходит
«размягчение» ее ткани из-за уменьшения содержания коллагена и ослабления его связи с гликозаминогликанами. Простагландины увеличивают растяжимость шейки, что является одним из наиболее важных их эффектов до и во время родов.
Гормоны и стресс
Стресс – совокупность всех неспецифических изменений, возни- кающих в организме под влиянием любых воздействий и включающих стереотипный комплекс неспецифических защитно-приспособленных реакций (Ганс Селье). Агент, вызывающий стресс, называется стрессором.
Стрессором является всякое достаточно сильное (не обязательно экстремальное) воздействие – тепло, холод, эмоциональное воздействие, болевые раздражения, голодание, интоксикация и т. д. Комплекс неспеци- фических защитно-приспособительных реакций при стрессе, нап-
40 равленных на создание устойчивости (резистентности) организма к любому фактору, обозначается Селье как общий (генерализованный) адаптационный синдром.
В динамике общего адаптационного синдрома прослеживаются три стадии, характеризующие резистентность организма в развитии стресса:
1) реакция тревоги;
2) стадия резистентности;
3) стадия истощения (рис. 11).
Рис. 11
. Изменение резистентности при действии стрессора
Адаптационному синдрому предшествует первичный шок.
Длительность и выраженность каждой стадии может варьировать, в зависимости от природы и силы стрессорного агента, вида животного и физиологического состояния организма.
Первая стадия синдрома – реакция тревоги
– характеризует остропротекающую, активную мобилизацию адаптационных процессов в организме в ответ на всякое смещение гомеостаза при стрессе (на первичный шок). В это время устойчивость организма к воздействиям быстро возрастает. Во второй стадии – стадии резистентности
– устанавливается повышенная сопротивляемость к стрессору, которая носит общий, неспецифический характер. Например, если стресс вызывается холодом, то на стадии резистентности выявляется повышенная устойчивость не только к холоду, но и к действию повышенной температуры, радиации, токсинов и т. д.
41
В случаях, когда стресс слишком сильный или длительный, защитно- приспособленные механизмы организма могут истощаться и общий адаптационный синдром переходит в третью стадию – стадию истощения
, характеризующуюся снижением резистентности организма к данному стрессору и другим видам стрессорных воздействий. Эта стадия называется также вторичным шоком.
Многочисленные исследования Селье и других авторов показали, что одним из важнейших организаторов реализации общего адаптационного синдрома в организме позвоночных при различных формах стресса является гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковая система
(рис. 12).
Рис. 12
. Эндокринная реализация стресса
Так, при любых воздействиях на организм всегда отмечается быстрое нарастание секреции глюкокортикоидов корой надпочечников, прямо пропорциональное в определенных интервалах силе воздействия.
42
Нарастанию секреции глюкокортикоидов предшествует усиление секреции
КРФ гипоталамусом и АКТГ гипофизом. Активация гипоталамо–
гипофизарно–адреналовой системы происходит на стадии тревоги.
Гипофизэктомия или разрушение области срединного возвышения гипо- таламуса снимает реакцию адреналовой коры на стресс. Эти воздействия, а также адреналэктомия предотвращают развитие общего адаптационного синдрома, резко снижают резистентность организма к действию разных стрессоров. Введение природных или синтетических глюкокортикоидных гормонов стрессируемым животным может повышать уровень адаптации к различным воздействиям.
Эти данные позволили применить кортикостероидные препараты в клинической практике при сильных травмах или при длительных хирургических операциях для предупреждения развития вторичного шока. Многие патологические процессы разворачиваются на фоне истощения функциональных резервов гипоталамо–гипофизарно–адреналовой системы.
Кортизол и его аналоги вызывают лизис тимико-лимфоидной ткани и острый выброс антител из разрушающихся лимфоидных клеток, но тормозят новообразование иммунных тел. Вызывают торможение синтеза белка в различных видах соединительной ткани , слизистых оболочках и мышцах. Стимулируют синтез общего белка и ряда ферментов обмена аминокислот и глюконеогенеза в печени, усиливая в этом органе синтез глюкозы и ее секрецию в кровь, тормозят синтез ДНК во всех тканях.
Ингибируют транспорт глюкозы и ее утилизацию в мышцах и жировой ткани, стимулируют липолиз и обусловливают гиперлипацидемию.
Пермиссируют эффекты адреналина, глюкагона, ЛТГ и некоторых других гормонов на различные органы и ткани. Вызывают повышение возбудимости коры и ряда подкорковых структур головного мозга.
Снижают проницаемость кровеносных сосудов, тормозят, воспаление и развитие аллергических реакций; усиливают задержку Na
+
в крови и экскрецию К
+
, тормозят половую функцию.
43
К группе стрессорных гормонов помимо глюкокортикоидов от- носятся СТГ и функционально связанные с ним гормоны
(соответствующие
РФ, соматомедины). Видимо, у большинства видов (за исключением крысы) скорость секреции СТГ так же, как и глюкокортикоидов, закономерно увеличивается при различных воздействиях на организм на стадии тревоги генерализованного адаптационного синдрома. Однако по времени секреция СТГ несколько отстает от секреции глюкокортикоидов.
СТГ является во многих отношениях антагонистом кортикостероидов.
Вызывая, как и глюкокортикоиды, стимуляцию глюконеогенеза в печени и липолиза в адипозной ткани, гипергликемию и гиперлипоацидемию, СТГ, в противоположность кортикостероидам, усиливает синтез белка не только в печени, но и в других тканях . Усиливает синтез антител лимфоидными клетками. Он повышает также вхождение углеводов в мышечные клетки.
СТГ – не только стимулятор иммуногенеза, но и провоспалительный гормон, обусловливающий высокую интенсивность развития воспаления.
Предполагается, что для нормального течения общего адаптационного синдрома существенны не только абсолютные концентрации двух типов гормонов – глюкокортикоидов и СТГ, но и их оптимальное соотношение в каждый данный момент стрессорного процесса. Именно соотношение ката- и анаболических гормонов в крови определяет на каждом этапе развития стресса необходимое для организма ослабление или усиление иммунных реакций, торможение или стимуляцию воспаления и т. д.
Устойчивый дисбаланс гормонов при длительном стрессе может быть источником ряда патологических процессов. Причины таких заболеваний множественны, патогенетические же механизмы их развития принципиально однотипны и связаны с нарушениями течения общего адаптационного синдрома при любых воздействиях. Если в стрессорных ситуациях происходит стабильный сдвиг равновесия адаптивных гормонов в сторону анаболических, провоспалительных соединений типа СТГ, то в организме могут при некоторых условиях развиваться заболевания типа
44 коллагенозов, бронхиальной астмы, сенной лихорадки и т. д. Если же в организме устойчиво возникает относительное преобладание катаболических, антивоспалительных гормонов типа глюкокортикоидов, то при стрессе в таком организме проявляется склонность к септическим состояниям, язвенным и дистрофическим процессам.
Наряду с гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой и гипоталамо–
гипофизарно–соматомединовой системами важную роль в регуляции неспецифических адаптивных реакций организма играет
симпато-адреналовая система
. В ответ на различные воздействия в организме происходит быстрое возбуждение симпатической нервной системы и усиление секреторной деятельности мозгового слоя надпочечников (рис. 13, 14).
Рис. 13
. Реакция эндокринной системы на действие различных стрессоров
45
Интенсивный выброс катехоламинов надпочечниками и окончаниями симпатических нервных волоков приводит организм в состояние общей повышенной активности при стрессе. Под влиянием катехоламинов:
стимулируется гликогенолиз в печени, возникает гипергликемия, повышается утилизация глюкозы в скелетных мышцах и некоторых других тканях;
стимулируется липолиз и повышается в крови содержание свободных жирных кислот;
повышаются тканевое дыхание и температура тела;
усиливаются и учащаются сокращения сердечной мышцы;
повышается кровяное давление;
расширяются коронарные сосуды;
расширяются бронхи и усиливается легочная вентиляция;
увеличивается возбудимость коры головного мозга;
повышается работоспособность скелетных мышц.
Установлено, что деятельность симпато-адреналовой системы и центральных адренергических образований взаимосвязана с функциями гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси. Так, большинство эффектов катехоламинов на клетки пермиссируется глюкокортикоидами. Кроме того, кортикостероиды стимулируют в хромаффинной ткани биосинтез фермента, способствующего превращению норадреналина в адреналин.
Катехоламины, образующиеся в окончаниях нейронов гипоталамуса, могут быть стимуляторами секреции кортиколиберинов и служить благодаря этому физиологическими активаторами гипоталамо-гипофизарно- адреналовой системы. Вместе тем для полноценного функционирования гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системы необходимо наличие интактной симпатической нервной системы. Десимпатизация мышей с помощью
6-оксидофамина резко снижает базальный уровень
46 кортикостероидов крови и ответ коры надпочечников животных на действие стрессоров.
Таким образом, в реакции неспецифической адаптации в качестве главных регулирующих факторов включается ряд нейрогормональных систем, каждая из которых вносит особый вклад в формирование этих реакций. Возможно, в координацию ответов на стресс могут также включаться и другие гормоны – Т
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Размещено на http://www.allbest.ru/
Введение
1. Литературный обзор
1.1 Беременность
1.1.1 Беременность физиологическая
1.1.2 Беременность патологическая
1.2.1 Гипофизарные гормоны
1.2.2 Половые гормоны
1.2.3 Гормоны коркового слоя надпочечников
1.2.4 Белковые гормоны плаценты, децидуальной и плодной оболочек
1.3.1 Гормональная регуляция нормального менструального цикла (МЦ)
1.3.2 Гормональная регуляция беременности
1.4.1 Диагностика беременности на ранних сроках
1.4.2 Показания к количественному определению некоторых гормонов при патологи беременности
2. Материалы и методы исследования
2.1 Принципы методов исследования
2.1.1 Принцип метода конкурентного ИФА
2.1.2 Принцип метода «Сэндвич»-ИФА
2.1.3 Принцип метода конкурентного РИА
2.2 Процедура определения эстрадиола и прогестерона
2.3 Принцип метода «Сэндвич»-РИА
2.4 Процедура определения ХГЧ
Литература
ВВЕДЕНИЕ
гормон беременность эндокринный прогестерон
Гормональная регуляция процессов, лежащих в основе жизнедеятельности организма человека и обеспечивающих его гармоничное развитие из оплодотворенного овоцита в нормального ребенка, в течение многих лет продолжает привлекать внимание биологов и медиков. Этот интерес вполне оправдан. Гормоны, продуцируемые при беременности эндокринными железами, как самой женщины, так и ее плода. Являются одним из ведущих звеньев биологических механизмов. Они обеспечивают интеграцию всех процессов, лежащих в основе нормального эмбрионального и фетального онтогенеза, прогресса беременности и срочного родоразрешения. Это позволяет считать гормональные аспекты физиологической беременности проблемой, имеющей не только общебиологическое, биохимическое, медицинское, но и социальное значение.
Гормональный фон беременности у человека чрезвычайно сложен даже тогда, когда гестационный процесс протекает нормально и не сопровождается генитальной или экстрагенитальной (в том числе эндокринной) патологией. Эта сложность обусловлена многими обстоятельствами. Новый физиологический уровень функционирования организма женщины, каким является беременность, определяет включение новых, иных, чем вне ее, уровней корреляций в нейроэндокринной регуляции, координации и управлении функциональной активностью всех органов и систем, обеспечивающих нормальный гестационный прогресс. Это относится как к системе поддержания адаптационного и метаболического гомеостаза организма, так и к системе, контролирующей состояние репродуктивной функции женщины и внутриутробное развитие плода.
В 1962 г. Diczfalusy сформулировал основной постулат, лежащий в основе современной эндокринологии беременности. Он показал, что нормальное развитие гестационного процесса обеспечивается фето-плацентарной системой (ФПС). Эта теория нашла свое дальнейшее, подтверждение, развитие и углубление в исследованиях многих авторов. Было показано, что только совокупная, гармоничная, тонко координированная деятельность отдельных звеньев общей системы является ключевым условием, которое обеспечивает нормальный прогресс беременности.
Представление о ФПС как о ведущем факторе пренатального онтогенеза человека оказалось весьма перспективным с позиций познания эндокринологии беременности.
Взаимоотношения между организмом беременной женщины и внутриутробно развивающимся плодом, их взаимозависимость и взаиморегуляция, а, следовательно, и нормальный прогресс гестационного процесса, в значительной степени определяются морфофункциональной (в первую очередь гормонопоэтической) компетентностью плаценты, этой новой эндокринной железы, формирующейся на ранних этапах беременности и завершающей свою деятельность с родами.
Немаловажная роль в поддержании метаболического и адаптационного гомеостаза, который обеспечивают нормальный прогресс беременности, принадлежит гормонопоэтической активности эндокринной системы плода. Анатомоморфологическое формирование и начало гормональной активности последней начинается на ранних этапах пренатального онтогенеза. Таким образом, либо вся эндокринная система, либо отдельные эндокринные железы плода представляются немаловажным фактором, вносящим свои коррективы в формирование гормонального фона беременности у человека. Этот автономный и в то же время взаимообусловленный гормонопоэз отдельных составляющих системы мать - плацента - плод делает эндокринологию беременности весьма сложным феноменом. Индивидуальная специфичность биологического эффекта каждого из гормонов, продуцируемых ФПС, комплексность их воздействия на организм в значительной степени определяют нормальный прогресс беременности. В то же время сложность и многокомпонентность биологической конструкции системы мать - плацента - плод наряду с широкими и разнообразными функциональными возможностями может стать причиной ее особой уязвимости под влиянием вредных воздействий окружающей среды.
Нарушение функциональных связей в системе мать - плацента - плод приводит к патологическому течению беременности вплоть до её прерывания. Поэтому изучение гормонального фона нормальной гестационной динамики у человека чрезвычайно важно: оно дает возможность сравнительной оценки гормонального баланса у женщин с патологическим течением беременности, обусловленным эндокринной дисфункцией.
В последние годы значительный прогресс в области количественной аналитической биохимии гормонов в большой степени облегчил выполнение указанных задач, Использование радиоиммунологических методов открыло широкие возможности определения гормонов, ряда их предшественников и метаболитов в биологических субстратах организма. Они же послужили основой для изучения динамики секреции отдельных гормонов, продуцируемых фето-плацентарной системой, как при физиологической беременности, так и при осложненной нарушением гинекологического, соматического и эндокринного статуса организма женщины.
В данном исследовании представлена количественная и качественная характеристика гормонов ФПС. Это дает возможность изучить количественную динамику как гормонов, признанных традиционными регуляторами гестационного процесса, так и обширной группы гормонов, участвующих в регуляции метаболического гомеостаза организма. Последнее имеет немаловажное значение для нормального прогресса беременности, так как интенсивность и направленность процессов обмена биоорганических субстратов (белки, жиры, углеводы) определяет не только пластический и энергетический фонды организма, но и в значительной степени влияет и на его адаптационно-компенсаторные возможности. В то же время является бесспорным участие гормонов метаболического спектра действия в обеспечении нормального течения гестационного процесса.
Следовательно, гормональные корреляции, на фоне которых формируется и развивается гестационный процесс, являются ведущим фактором, обеспечивающим поддержание постоянства внутренней среды в системе мать - плацента - плод и нормальное развитие. Это может быть использовано как основа для раскрытия и клинической оценки патогенетических механизмов, связанных с нарушением эндокринологического гомеостаза беременной, прогноза патологической беременности и назначения патогенетической терапии.
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1 Беременность
Беременность человека-- особое состояние организма женщины, при котором в её репродуктивных органах находится развивающийся эмбрион или плод. Беременность возникает в результате слияния женской и мужской половых клеток в маточной трубе, после чего происходит образование зиготы, содержащей 46 хромосом. В результате деления клеток образуется бластоциста, которая на седьмые сутки прикрепляется к стенке матки. В первые три месяца беременности (первый триместр) закладываются органы плода, к концу 12-й недели полностью оформляется плацента. Через неё плод получает питательные вещества и происходит удаление конечных продуктов обмена. Длительность беременности человека составляет 9 месяцев, или 40 акушерских недель (считаемых от даты последней менструации). В акушерстве различают беременность физиологическую и патологическую. В норме любая беременность завершается родовым актом -- на свет рождается ребёнок, а в случае многоплодной беременности -- близнецы (гомо-идентичные или гетерозиготные -- разные).
1.1.1 Беременность физиологическая
Средняя продолжительность беременности от оплодотворения до родов составляет 38 недель (эмбриональный срок). Средняя продолжительность беременности от начала последней менструации до родов составляет 40 недель (акушерский срок). Использование акушерского срока более распространено в медицине, так как дата оплодотворения, как правило, трудноопределима .
Внутриутробное развитие человека принято разделять на периоды. Развитие эмбриона от оплодотворения яйцеклетки до начала имплантации (первая неделя развития) характеризуют как преимплантационный период, последующее развитие относят к постимплантационному периоду. В преимплантациооный период эмбрион не прикреплен к стенке матки матери, в течение первых 4 дней эмбрион движется от места оплодотворения по фаллопиевой трубе в сторону матки, на 5-6 день развития эмбрион находится в матке женщины, подготавливая себя к имплантации. Также принято выделять эмбриональный и фетальный периоды развития.
Эмбриональный период длится от момента оплодотворения до конца 8 недели эмбрионального срока (10 неделя акушерского срока). В течение эмбрионального периода происходят оплодотворение, дробление (образование многоклеточности), имплантация (внедрение в матку), гаструляция (образование зародышевых листков), органогенез (формирование органов), плацентация и прочие процессы. В течение эмбрионального периода зародыш увеличивается в размере с 0,1 мм (оплодотворенная яйцеклетка) до 3 см (без учёта плодных оболочек). Изначально зародыш не напоминает младенца и лишь постепенно он приобретает черты и строение, сходные с младенцем. На последней неделе эмбрионального срока у эмбриона исчезают некоторые эмбриональные структуры (жаберные дуги и жаберные щели, хвост, уменьшается аллантоис).
Фетальный период длится, начиная с 11 недели акушерского срока до родов. К началу фетального периода у плода сформированы все системы органов (развитие происходит в рамках сформированных систем), внешне плод напоминает младенца, происходит интенсивный рост плода и изменение пропорций тела.
Чувствительность эмбриона и плода к негативным воздействиям тем выше, чем меньше срок беременности. В течение эмбрионального периода риск спонтанного прерывания беременности приблизительно в 10 раз выше, чем в течение фетального периода.
Беременность женщины принято разделять на так называемые «триместры» (периоды по три месяца). Соответственно говорят о первом, втором и третьем триместрах беременности. Каждый из триместров характеризуется определенными акушерскими особенностями и рисками.
Датировка беременности в неделях и месяцах от даты последней менструации представлена на рис.1.1.
Рис.1.1 Шкала периода беременности .
С момента возникновения беременности формируются две весьма тесно взаимосвязанные между собой системы:
функциональная система материнского организма, которая обеспечивает создание всех необходимых для правильного развития плода условий;
функциональная система плода, ответственная в основном, за поддержание его нормального гомеостаза.
Главным связующим звеном между этими двумя функциональными системами на определённом этапе течения беременности становится плацента -- таким образом, для защиты чужеродного (с точки зрения иммунной системы матери) плода формируется ФПС. В связи с наличием тесной морфофункциональной связи между плодом и плацентой оба этих образования обычно описывают как единую фетоплацентарную систему.
1.1.2 Беременность патологическая
Характер течения перинатального периода в немаловажной степени определяет особенности развития и состояние здоровья плода, а также в детском и зрелом возрасте. Значительное влияние на течение перинатального периода онтогенеза оказывают факторы, определяющие особенности развития эмбриона и плода до достижения 28-недельного срока, а также состояние половых клеток родителей (гамет), давших начало новой жизни. Современной науке известно, что аномалии развития и заболевания плода прежде всего обусловлены:
хромосомными и генными нарушениями (мутациями);
влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды;
генетическими нарушениями, способными реализоваться (проявляться) только в результате воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды.
В связи с тем, что патологические факторы, влияющие на риск возникновения перинатальной патологии, обладают неодинаковым эффектом, выделяют:
гаметопатии - поражение гамет родителей или их предков, а также повреждение зиготы ненаследственными факторами на первых стадиях её дробления. Причинами гаметопатий являются разнообразные влияния вредных факторов внешней среды на половые клетки родителей или предков, вызывающие мутации, в том числе и так называемые спонтанные мутации;
эмбриопатии - это заболевания и повреждения зародыша, возникающие в период от образования эмбриобласта, с середины 1-го до конца 3-го мес. внутриутробного развития. Причиной эмбриопатии могут явиться наследственные генетические нарушения, инфекционные заболевания, интоксикация ядами, недостаток кислорода, лучевые и другие болезнетворные влияния, передаваемые от матери зародышу. Эмбриопатии приводят к нарушению формирования органов зародыша и являются причиной пороков развития органов и частей тела, самопроизвольных абортов;
фетопатии - врождённая патология, возникающая в фетальном периоде беременности и связанная с различными заболеваниями, такими, как врождённый токсоплазмоз, врождённый сифилис, цитомегалия, вторичная микроцефалия, генетически детерминированная гидроцефалия, врождённый гипотиреоз, миотоническая дистрофия Штейнерта-Баттона, миопатия Дюшенна, СПИД.
1.2 Эндокринные железы и их гормоны
Для возникновения и нормального течения беременности необходимы условия, в создании которых чрезвычайно важное участие принимают железы внутренней секреции.
1.2.1 Гипофизарные гормоны
К гипофизным гормонам относят гормоны передней доли гипофиза: гонадотропные гормоны (фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеотропный гормон (ЛГ)), пролактин (Прл), тиреотропный гормон (ТТГ), соматотропный гормон (СТГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), и гормоны задней доли гипофиза: вазопрессин (ВП) и окситоцин (ОТ).
Гонадотропные гормоны - к этой группе относят ФСГ, ЛГ, а так же хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). По строению они являются гликопротеидами с молекулярной массой более 30 кД и состоят из двух субъединиц, б - субъединица для этих гормонов и для ТТГ идентична, тогда как в - субъединица - различна.
Фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин) - биологическая роль заключается в стимуляции:
роста примордиальных фолликулов;
образования фолликулярной жидкости и транспорта ее в полость фолликула;
образования рецепторов к ЛГ на мембране гранулезных клеток;
активации ароматазы клеток гранулёзы - крайне важного фермента, который андрогены (андростендион и тестостерон (Тс)) превращает в эстрогены (эстрон (Е 1) и эстрадиол (Е 2)).
Лютеотропный гормон (лютропин) - биологическая роль в организме заключается в стимуляции:
синтеза андрогенов в клетках теки фолликулов;
секреции прогестерона, простагландинов в клетках гранулезы;
действия простагландинов и протеолитических ферментов, что приводит к истончению и разрыву стенки фолликула;
процесса лютеинизации клеток гранулезы овулировавшего фолликула и формирования желтого тела.
Пролактин - белок с молекулярной массой около 23 кД. Секретируется лактотропными клетками передней доли гипофиза. По структуре гомологичен СТГ и ПЛ. Основная биологическая роль - рост и развитие молочной железы и интенсивная стимуляция лактации. У небеременных в яичнике нормальный уровень Прл необходим для синтеза желтым телом ПГ, тогда как повышенное содержание Прл подавляет стероидогенез и является одной из причин ановуляторного цикла, что подразумевает в себе монофазный МЦ, характеризующийся отсутствием овуляции и фазы развития желтого тела, с сохранением регулярности и ритмичности маточных кровотечений.
1.2.2 Половые гормоны
Эстрадиол (17-в-эстрадиол, 17-в-эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-днол, Е 2) - стероидный гормон, cинтезируется в клетках фолликулов, желтом теле и плаценте под влиянием ФСГ из андрогенов путем их ароматизации. Ароматаза - фермент, который так же называется эстрогенсинтетазой, катализирует образование ароматических С18-эстрогенов (Е1 и Е2) из С19-андрогенов (андростендиона и тестостерона (Тс)). Наряду с Е 2 в фолликулах синтезируются Е 1 и эстриол (Е 3), которые представляют собой последовательные метаболиты Е 2 .
Эстрон (3- гидроксиэстра-1,3,5(10)-триен-17-он, Е 1) - основной метаболит Е 2 , хотя может образовываться и непосредственно из андрогенов путем их ароматизации. Е 1 имеет небольшую эстрогенную активность, синтезируется фолликулярным эпителием, при беременности - плацентой. В неизмененном виде выделяется с мочой.
Е 2 оказывает определяющее влияние на развитие и функции половых органов и формирование вторичных половых признаков, а так же на развитие яйцеклетки и регуляцию МЦ.
Эстриол (16-б, 17-в-эстриол, Е 3) - стероидный гормон, у небеременных синтез происходит в печени путем преобразования Е 2 и Е 1 . Обладает низкой эстрогенной активностью, проявляя даже антиэстрогенные свойства; оказывает противоопухолевое действие; подавляет гонадотропную функцию гипофиза; стимулирует пролиферацию эпителия шейки матки, влагалища, вульвы и цервикальную секрецию. Считается, что Е 3 оказывает антиимплантационное действие, что может быть причиной бесплодия, которое подавляется действием Е 2 . Количественно преобладает только при беременности, когда по его уровню в крови и по экскреции с мочой можно оценивать состояние ФПС.
Прогестерон (ПГ) - стероидный гормон, синтезируемый гранулярными клетками и клетками теки желтого тела, плацента и корой надпочечников под влиянием ЛГ, а при беременности - ХГЧ. В крови находится как в свободном, так и в связанном с белками состояниях. Период полураспада составляет несколько минут, основная часть ПГ метаболизируется в печени и секретируется в мочу в виде прегнандиола, а так же его соединений с глюкуроновой и серной кислотами. Кроме Пг в яичниках и надпочечниках синтезируется 17б- гидроксипрогестерон (17б-ГП) и ряд биологически мало активных метаболитов.
Пг вызывает изменения в эндометрии, подготавливая его к имплантации зародыша; способствует сохранению беременности, подавляя активность гладкой мускулатуры матки и развитие фолликулов в яичниках; стимулирует развитие концевых секреторных отделов молочных желез; уменьшает порог возбудимости гладкомышечных клеток миометрия, поддерживает тонус шейки матки.
Тестостерон (Тс) - стероидный гормон, продуцируемый корой надпочечников и яичниками в соотношении 1:1 в количестве около 1 мг/сутки. Примерно 97-99 % гормона циркулирует в крови в связанной с в-глобулином и тестостерон-связывающим глобулином форме. В печени происходит инактивация Тс и превращение его в 17-КС.
Андрогены в женском организме служат субстратом для образования эстрогенов, а так же стимулируют предовуляторный выброс ЛГ.
Наряду с Тс яичники образуют б4-андростендион (б4-АСД) - андроген, который относится к 17-КС и образуется так же корой надпочечников. Для него характерен суточный ритм секреции с максимумом в утренние часы. В динамике МЦ максимальный уровень отмечен в овуляторный период. В периферических тканях гормон превращается в андрогены (Тс и 5б-дигидро-Тс).
При низком содержании андрогенов в крови и фолликулярной жидкости усиливается процесс ароматизации и образование эстрогенов, при высоком - вызывается атрезию фолликула. Повышение их количества в крови при гиперплазии коры надпочечников и при гормонально активных опухолях у женщин обуславливает формирование вторичных мужских половых признаков.
1.2.3 Гормоны коркового слоя надпочечников
Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) - представляет собой андроген, который относится к 17-кетостероидам; секретируется сетчатой зоной коры надпочечников. У него короткий период полураспада, а концентрация в крови максимальна в утренние часы. ДГЭА катаболизируется в андростендиол, Тс и 5б-дигидро-Тс.
ДГЭА является очень чувствительным показателем активности синтеза андрогенов в надпочечниках. Этот показатель необходим при оценке функции полового созревания у детей, поскольку рост уровня ДГЭА в крови хорошо коррелирует с развитием вторичных половых признаков.
Кортизол (Кр) - стероидный гормон, который вырабатывается пучковой зоной коры надпочечников. Его секреция стимулируется АКТГ передней доли гипофиза. В крови связан с транскортином (кортикостероидсвязывающий глобулин), альбумином и сексстероидсвязывающим глобулином. Лишь 10 % Кр в крови находится в свободном состоянии и выделяется с мочой в неизмененном виде. Основной эффект Кр заключается в системной регуляции обмена веществ и электролитного баланса.
Альдостерон - является наиболее активным из минераллокортикоидов. Основное действие заключается в поддержании водноэлектролитного гомеостаза, величин объема циркулирующей крови и артериального давления. Этот эффект реализуется путем активации поглощения натрия и выхода калия и водорода с мочой в дистальных почечных канальцах, а так же путем регуляции внеклеточного обмена ионов и воды.
1.2.4 Белковые гормоны плаценты, децидуальной и плодной оболочек
В течение беременности плацента продуцирует уникальную группу гормонов, каждый из которых соответствует определенному гипофизарному или гипоталамическому гормону и имеет сходные биологические и иммунологические свойства. Гипофизарным тропным гормонам соответствуют плацентарный хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), хорионический соматомаммотропин (ХСЧ) и хорионический тиротропин (ХТЧ); предполагается и существование плацентарного кортикотропина (ХКЧ). Кроме того, плацента продуцирует родственные АКТГ- пептиды, включая в-эндорфин и б-меланоцитостимулирующий гормон (б-МСГ), а также гормоны, аналогичные гипоталамическим гонадотропин-рилизинг-гормону (ГРГ), тиротропин-рилизинг-гормону (ТРГ) и соматостатину.
Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)- гормон белковой природы, по своим биологическим и иммунологическим свойствам близок к Лг передней доли гипофиза. Он способствует сохранению функции желтого тела яичника, влияет на развитие надпочечников и гонад плода, на процессы обмена стероидов в плаценте.
Подобно всем гормонам гликопротеидной природы (ЛГ, ФСГ, ТТГ), ХГЧ состоит из двух субъединиц: бив. б-субъединица у всех этих гормонов имеет незначительные различия, в отличии от в, которая определяет только их специфичность.
Хорионический соматомаммотропин человека или плацентарный лактоген (ПЛ или ХСЧ ) - также относится к гормонам белковой природы, имеет иммунологическое и некоторое биологическое сходство с гормоном роста гипофиза. Благодаря своему антиинсулиновому действию плацентарный лактоген усиливает процессы гликогенеза в печени, снижая толерантность организма к глюкозе, усиливая липолиз. Он синтезируется плацентой на протяжении всей беременности и начинает определяться уже на 6-й неделе.
ХСЧ - это одноцепочечный полипептид, состоящий из 191 аминокислотного остатка с двумя дисульфидными мостиками, имеющий 96% гомологичности с гормоном роста и выраженное сходство вторичной структуры.
Соматотропная активность ХСЧ составляет около 3% активности гормона роста, а пролактиноподобная равна активности пролактина гипофиза (у животных). ХСЧ стимулирует эпифизарный рост большеберцовой кости, увеличение массы тела и захват сульфата хрящевой тканью гипофизэктомированных крыс, однако при условии введения доз, в 100-200 раз больших, чем гормона роста. В опытах in vitro ХСЧ стимулирует включение тимидина в ДНК и потенцирует действие гормона роста (ГР) и инсулина.
Действие вводимого ХСЧ на обмен жиров и углеводов подобно действию ГР, включая торможение утилизации глюкозы на периферии и стимуляцию выделения инсулина.
Что касается маммотропной и лактогенной активности, ее не удалось выявить при не введении ХСЧ женщинам, перенесшим гипофизэктомию, хотя в опытах на животных и продемонстрированна высокая (аналогичная ГР) активность.
Ряд исследователей считают , что плацента синтезирует и секретирует белковый гормон, близкий к ТТГ гипофиза по своим иммунологическим, физико-химическим и некоторым гормональным свойствам; он назван хорионическим тиреотропином. Активная часть гормона представлена гликопротеидом с молекулярной массой около 30 кД, близким к ТТГ по хроматографическим и электрофоретическим показателям.
Установлено, что ХТЧ стимулирует секрецию тиреоидных гормонов и инкорпорацию неорганического фосфата щитовидной железой и что этот гормон нейтрализуется высокоспецифичными антителами к ТТГ. Тиреоидстимулирующая активность сыворотки женщины наибольшая в ранние сроки беременности и затем снижается, оставаясь, однако, до родов выше, чем у небеременных.
Физиологическая роль ХТЧ полностью не определена. Hennen и соавторы полагают, что с этим гормоном связаны случаи увеличения щитовидной железы и колебания показателей ее функции во время беременности. Они подчеркивают, что концентрация ХТЧ во время беременности недостаточна, чтобы индуцировать клинические симптомы гипертиреоза.
Нельзя не учитывать и тот факт, что некоторым исследователям не удалось выявить существенную ТТГ-подобную иммунореактивность или определяемую биологическим методом тиреотропную активность в сыворотке здоровых беременных женщин.
Многие исследователи предполагали, что плацента продуцирует АКТГ-подобные вещества, a Liotta и соавторы получили данные, свидетельствующие, что плацента может быть источником хорионического кортикотропина, еще одного гормона, аналогичного гипофизарному.
Иммунологическими и биологическими методами продемонстрировано наличие адренокортикотропной активности в экстрактах плаценты. Опыты in vitro показали, что ХКЧ синтезируется клетками трофобласта. Физиологическое значение этого гормона еще предстоит установить. Полагают, что ХКЧ может быть ответственен за наблюдаемую у беременных относительную резистентность гипофиза к подавляющему действию глюкокортикоидов (по механизму обратной связи).
1.2 5 Другие родственные АКТГ пептиды
В гипофизе синтезируется гликопротеид-предшественник с молекулярной массой около 31 кД, названный проопиомеланокортином (ПОМК), от которого отщепляется АКТГ и группа пептидов, включая в-липотропин (в-ЛПТ), в- эндорфин и б-МСГ.
Наличие АКТГ и в-эндорфиноподобных пептидов в экстрактах плаценты продемонстрировано с помощью разных методик. Опыты Liotta и соавторов с культурой клеток трофобласта человека показали, что эти клетки синтезируют высокомолекулярный гликопротеин, близкий к ПОМК гипофиза. При обработке трипсином этого гликопротеида получены АКТГ (9-15)- и в -эндорфиноподобные (1- 9) фрагменты.
Совсем недавно с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии установлено, что синтезируемый плацентой в -эндорфиноподобный пептид сравним с синтетическим в -эндорфином человека.
Синтез ПОМК и в -эндорфина плацентой является, таким образом, еще одним свидетельством сходства ее биосинтетических возможностей с гипофизарной. Биологическую роль (если она есть) плацентарного эндорфина еще предстоит исследовать.
До недавнего времени мембраны децидуальной оболочки и плода не рассматривались как активные эндокринные образования, однако к настоящему времени получены данные, свидетельствующие о способности их не только продуцировать и метаболизировать гормоны, но и отвечать на гормональные воздействия (судя по наличию в них рецепторов гормонов).
Децидуальная оболочка матки состоит из содержащих гликоген клеток стромального происхождения. Эти клетки можно видеть в поздней лютеиновой фазе; с наступлением беременности размеры их значительно увеличиваются. Децидуальная оболочка беременности состоит из трех анатомических частей :
1) decidua basalis подлежит под имплантированным яйцом и формирует материнскую часть плаценты;
3) decidua vera выстилает остальную часть полости матки (и затем интимно прилежит к хориону).
Таким образом, децидуальная оболочка контактирует с плодом (через амниотическую жидкость) и подлежащим миометрием. Считается , что децидуальная оболочка синтезирует пролактин, релаксин и простагландины, а также способна превращать 25-ОHD 3 в l,25-(OH) 2 D 3 (1,25-дигидроксихолекальцифарол), с участием 1б-гидроксилазы. Кроме того, в ней идентифицированы рецепторы окситоцина и l,25-(OH) 2 D 3 .
Bigazzi и соавторы предположили, что продуцируемый децидуальной тканью пролактин повышает сократимость миометрия и что этому может препятствовать релаксин. Тесный контакт децидуальной оболочки с миометрием идеально способствует этому.
Установлено, что местом синтеза релаксина также является децидуальная ткань. В противоположность пролактину релаксин тормозит сократимость матки; оба этих децидуальных гормона действуют на миометрий в противоположных направлениях, преобладание одного из них зависит от различных факторов. Кроме того, релаксин увеличивает растяжимость шейки и индуцирует формирование межлонной связки. Биологическую роль релаксина у беременной женщины еще предстоит уточнить.
О том, что децидуальная оболочка может быть мишенью для гормонов, свидетельствуют исследования Fucbs и соавторов, обнаруживших в ней рецепторы окситоцина , число которых прогрессивно увеличивается (параллельно с увеличением в миометрии) и достигает максимума к началу родов.
В этой же работе показано, что пролактин способен индуцировать продукцию простагландинов децидуальной оболочкой (но не миометрием). Таким образом, окситоцин может стимулировать сокращения матки, не только непосредственно действуя на миометрий, но активизируя синтез простагландинов в децидуальной оболочке.
Наконец, децидуальная оболочка способна синтезировать активный D-гормон [витамин Dз или 1,25-(OH)D 3 ] из биологического предшественника 1,25-ОНD 3 . Не исключено, что этот витамин D 3 поступает к плоду через амниотическую жидкость и(или) участвует в модуляции эффектов кальция в миометрии насколько это важно, покажут дальнейшие исследования.
1.3 Гормональный фон при протекании менструального цикла и нормальном развитии беременности
1.3.1 Гормональная регуляц и я нормального менструального цикла(МЦ)
Нормальный МЦ длится 28±5 дней и включает ряд последовательных этапов:
первая половина (пролиферативная) - включает развитие фолликулов и формирование доминантного фолликула (фолликулярная фаза) длится с 1-го по 14-й день и заканчивается овуляцией;
вторая половина (секреторная) - включает образование и развитие желтого тела (лютеиновая фаза), длится с 15-го по 28-й дни;
отторжение функционального слоя эндометрия - менструация.
Все перечисленные процессы контролируются гипоталамическими гормонами (ФСГ и ЛГ) которые и обуславливают циклические изменения выработки яичниковых гормонов (эстрогенов, андрогенов и Пг). Последние, в свою очередь, по принципу обратной связи оказывают влияние на секреторную активность центральных звеньев (гипотоламуса и гипофиза). Система является саморегенерирующейся и функционирует в течение всего репродуктивного периода (от менархе до менопаузы). Менархе - это первое менструальное кровотечение.
В начале первой половины МЦ низкий уровень Е 2 , в крови стимулирует выработку гипоталамического нейрогормона гонадолиберина, что проявляется учащением (до 1 часа) пиков его секреции. Эго приводит к активации выработки гипофизом ФСГ и прогрессирующему увеличению его концентрации в крови (от 2-3 до 15-25 МЕ/л) .
Прирост уровня в крови ФСГ стимулирует активацию роста нескольких (от 3 до 30) примордиальных фолликулов. При этом, основные изменения касаются фолликулярных (гранулезных) клеток, число которых существенно возрастает. Они формируют пузырчатый фолликул и синтезируют фолликулярную жидкость, в которой накапливается большое количество половых стероидных гормонов - эстрогенов и андрогенов. К 7-му дню цикла (середина фолликулярной фазы) появляется один доминантный фолликул (граафов пузырек) вокруг которого формируется оболочка - тека. Крайне редко может образовываться два граафова пузырька.
Остальные фолликулы подвергаются обратному развитию с формированием атретических тел (временных эндокринных желез в составе яичника).
Эпителий первичного фолликула имеет рецепторы к ФСГ, эстрогенам и Тс. Последний вырабатывается клетками внутренней теки фолликула и является субстратом для образования эстрогенов. Этот процесс катализирует ароматаза, стимуляция которой регулируется ФСГ. Е 2 активирует дальнейшую пролиферацию фолликулярных клеток и экспрессию в них большого количества рецепторов к ФСГ и стероидам, в это приводит к еще большей выработке Е 2 . Избыток Тс, который образуется клетками теки, угнетает пролиферацию фолликулярного эпителия. По мере развития фолликула его клетки под воздействием ФСГ приобретают рецепторы к ЛГ .
Здесь необходимо подчеркнуть ключевое значение Е 2 , для адекватной регуляции центрального звена репродуктивной системы. Особенность влияния этого гормона на гипоталамо-гипофизарную систему заключается в том, что при низком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует образование в базофилах (гонадотрофах) передней доли гипофиза ФСГ, а при высоком - ЛГ. Поэтому, прирост концентрации в крови Е 2 со второй половины фолликулярной фазы (7-8 дни МЦ) переключает гипофизарный синтез с ФСГ на ЛГ.
Кроме того, имеет место еще один механизм торможения выработки ФСГ. Он реализуется посредством прямого подавления гипофизарной секреции ФСГ б-ингибином. Последний представляет собой пептидный гормон, вырабатываемый зернистыми клетками растущих фолликулов яичника .
Таким образом, нарастающий со второй половины фолликулярной фазы уровень Е 2 и б-ингибина по механизму положительной обратной связи вызывает предовуляторный выброс из гипофиза ЛГ и по механизму отрицательной обратной связи тормозит секрецию ФСГ. Эти сдвиги предотвращают дальнейший рост других фолликулов.
Для проявления данного эффекта у женщин уровень Е 2 выше порогового (более 0.5 нмоль/л (200 пг/мл)) должен сохраняться более 50 часов. Овуляция наступает через 24-36 часов после возникновения над порогового уровня Е 2 и через 10-12 часов после пика ЛГ.
Надежным индикатором овуляции служит начало повышения уровня ЛГ, которое наступает за 28-32 часа до разрыва фолликула. Выброс ЛГ в середине цикла сопровождается также выбросом ФСГ .
После овуляции ЛГ, взаимодействуя с рецепторами фолликулярных клеток и клеток теки фолликула, вызывает их железистый метаморфоз и синтез стероидов, особенно Пг и, в меньшей степени, Е 2 и андрогенов. Пг, действуя по механизму отрицательной обратной связи, угнетает секрецию ЛГ и способствует снижению его содержания в крови. По количественному содержанию Пг в крови принято судить о полноценности лютеиновой фазы. Его уровень достигает максимума на 8-й день после выброса ЛГ.
Во второй половине лютеиновой фазы при отсутствии оплодотворения под влиянием высокого содержания в крови Пг и Е 2 , тормозится секреция ЛГ. Это ведет к снижению стероидогенной способности лютеиновых клеток, регрессии желтого тела.
По приросту уровня ФСГ на 7-й день по сравнению с 21-м (в норме - в 2-3 раза) можно судить об адекватности центральной регуляции фолликулогенеза. Прирост уровня Е 2 на 14-й день по сравнению с 7-м днем (в норме в 5-6 раз) указывает на нормальное развитие фолликула. Значительный прирост уровня в крови ЛГ на 14-й день по сравнению с 7-м днем (в 8-10 раз) свидетельствует об адекватной центральной стимуляции овуляции. Увеличение уровня в крови Пг на 21-й день по сравнению с 14-м (в 4- 5 раз) указывает на нормальное созревание желтого тела .
Рис.1.2 Динамика содержания ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона в крови в течении полового цикла у женщины
1- прогестерон, 2- эстрадиол, 3- ЛГ, 4- ФСГ; по оси абцисс схематически показано состояние эндометрия.
1.3.2 Гормональная регуляц и я беременности
В процессе оплодотворения важную роль играет гормон окситоцин. Он секретируется в ответ на коитус, у мужчин он стимулирует сокращение гладких мышц семявыносящих путей и выброс спермы (эйякуляция), а у женщин усиливает сокращения мускулатуры матки и яйцеводов, тем самым способствуя не только захвату ооцита яйцеводом из полости тела, но и продвижению сперматозоидов по половым путям женщин к ооциту. Эффекты окситоцина у них сенсибилизируются эстрогенами.
После оплодотворения яйцеклетки у женщин в норме наступает специфическое гормонозависимое состояние вынашивания плода в матке -- беременность -- закономерное продолжение лютеиновой фазы цикла. В случае оплодотворения яйцеклетки и ее имплантации в стенку эндометрия желтые тела не регрессируют, а продолжают активно функционировать и способны прогрессивно усиливать продукцию прогестерона и его активных аналогов. По-видимому, зигота, контактируя с эндометрием, способна каким-то образом специфически тормозить образование в матке простагландинов, обладающих лютеолитическим действием.
Прогестины же, образующиеся в желтом теле, при участии эстрогенов способствуют имплантации (нидация), развитию плаценты и поддержанию ее функций. Прогестины - это название подкласса стероидных гормонов, производимых в основном жёлтым телом яичников и частично корой надпочечников, а также плацентой плода.
Вслед за имплантацией бластоциста в эндометрий большая часть его клеток дифференцируется в трофобласт, образующий контакт с децидуомой эндометрия. В результате формируется особый орган беременности -- плацента, основная функция которого не только обеспечение питания и дыхания плода, но и гормонообразование. Плацента на определенных стадиях беременности приобретает роль доминирующей, автономно работающей эндокринной железы поддержания и развития беременности. Так, у женщины, начиная с 4-го месяца беременности, эндокринная функция плаценты, а не гипофизарно-яичниковой системы почти целиком регулирует течение беременности. Удаление яичника или гипофиза у женщин после 4-го месяца беременности практически не влияет на дальнейшее ее течение .
Установлено, что синцитиальные клетки трофобласта плаценты продуцируют ряд стероидных и белковых гормонов: прогестины, эстрогены, хорионический гонадотропин (ХГЧ), хорионический соматомаммотропин, релаксин и, возможно, другие гормоны.
Роль прогестинов плаценты и желтых тел -- определяющая для развития беременности благодаря стимулирующему действию на функции плацентарных клеток, тормозному влиянию на сокращения миометрия и подавлению процесса овуляции в яичнике. На той или иной стадии беременности наступает значительное усиление секреции прогестинов плацентой и желтыми телами (рис.1.3). В период максимальной секреции уровень прогестинов у беременных повышается более чем на порядок по сравнению с небеременными.
Рис.1.3 Динамика концентрации эстрогенов и прогестерона в крови в течении беременности у женщины.
прогестерон, 2- эстрогены.
Наряду с прогестинами плацента и желтые тела секретируют значительные количества эстрогенов. Плацента в отличие от фолликулов или желтого тела не способна синтезировать эстрогены de novo из холестерина. В ее клетках отсутствуют ферменты, обусловливающие стадии превращения прегненолона и его производных в андрогены. Синтез же эстрогенов плацентой может осуществляться только из андрогенов . Источником андрогенов для синтеза эстрогенов в плаценте являются андрогены надпочечников плода и прежде всего дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С). Это соединение секретируется корой надпочечников. Поступая в плаценту, оно подвергается гидролизу под влиянием плацентарных сульфатаз и превращается в неконъюгированный дегидроэпиандростерон (ДГЭА), который там же преобразуется в андростеидиол. Конечным продуктом превращений являются Е 2 и Е 1 . Однако основным секретируемым плацентой эстрогеном является Е 3 . Этот эстроген синтезируется не путем 16б- гидроксилирования стероидов в плаценте, так как 16б-гидроксилаза отсутствует в ее клетках, а за счет 16б -гидроксилированного ДГЭА, уже образовавшегося в других тканях. По-видимому, ДГЭА-сульфат, секретируемый фетальным надпочечником, превращается в печени плода и, возможно, матери сначала в 16б -окси-ДГЭА- сульфат и лишь затем в плаценте метаболизируется в Е 3 (рис.1.4) .
Рис.1.4 Функционирование ФПС в процессе биосинтеза Е 3 .
Таким образом, в процессе синтеза эстрогенов участвуют кора надпочечников, печень плода и плацента, образующие единую ФПС, главным секретируемым эстрогеном которой служит Е 3 . Максимальная концентрация данного гормона у женщин при беременности в 1000 раз выше, чем вне беременности, в то время как концентрация Е 2 и Е 1 возрастает лишь в 100 раз . Физиологическое значение усиления секреции эстрогенов, видимо, сводится на ранних стадиях беременности к обеспечению максимального эффекта прогестинов на матку, а на поздних стадиях - к стимуляции развития протоков молочных желез и подготовке родового акта. Считается, что существенное значение для нормального течения беременности на разных ее стадиях имеет определенное соотношение эстрогенов и прогестинов, а не только их абсолютное количество.
Важнейшей функцией ХГЧ является стимуляция стероидогенеза сначала в желтом теле, затем в плаценте. Не исключено, что ХГЧ служит физиологическим стимулятором синтеза ДГЭА и его сульфата в зародышевой коре надпочечников. Поскольку у большинства видов животных ХГЧ в плаценте не образуется, для поддержания ее стероидогенной деятельности необходимы гонадотропины гипофиза. В связи с этим гипофизэктомия таких животных может вызывать аборты.
Важнейший белковый гормон плаценты человека - ХСЧ. Этот гормон начинает секретироваться у женщин с 6-й недели беременности и в дальнейшем, несмотря на значительные колебания, уровень его секреции постепенно нарастает и может достигать 1 г за сутки. При этом концентрация гормона в крови достигает примерно 500-800 мкг% . Скорость секреции ХСЧ, как и скорость секреции ХГЧ, не зависима от функций гипофиза. Максимум интенсивности продукции плацентарного лактогена у женщин выявляется в 3-м триместре беременности, совпадая с максимумом скорости продукции прогестинов и эстрогенов.
Считают, что гормон выполняет не столько ростовую, сколько маммотропную функцию, подготавливающую молочные железы матери к последующему акту лактации. Кроме того, ХСЧ, вероятнее всего, играет существенную рать в регуляции обмена липидов и углеводов в системе мать-плод.
Плацента, также, секретирует на поздних стадиях беременности еще один пептидный гормон -- релаксин. В его секреции принимают участие и желтые тела. Релаксин вызывает лизис хряща лонного сращения тазовых костей, расслабляет связки малого таза, мышцы шейки матки и вагины. Таким образом, этот гормон, очевидно, подготавливает материнский организм к родовому акту.
Говоря об эндокринных функциях плаценты, следует подчеркнуть ее особенности: способность секретировать гормоны различной химической природы -- стероиды и пептиды -- и относительную автономность ее деятельности у некоторых видов от других эндокринных желез.
При завершении беременности происходит резкая перестройка ряда эндокринных функций, подготавливающая в конечном итоге родовой акт. Роды обусловлены сложным комплексом нервно-рефлекторных и эндокринных механизмов, приводящих к стимуляции сокращений матки и расслаблению ее шейки, отторжению плаценты, расхождению костей лонного сращения и выходу плода из половых путей материнского организма. Среди эндокринных факторов, участвующих в регуляции родового акта, наиболее существенное значение имеют эстрогены, прогестины, окситоцин, релаксин, глюкокортикоиды.
Повышение уровня секреции эстрогенов перед родами играет, по-видимому, важную роль в стимуляции сокращений миометрия. При этом эстрогены могут производить на контрактильностъ матки как прямое, так и непрямое действие. Считается, что непрямые эффекты эстрогенных гормонов на миометрий опосредуются стимуляцией выброса окситоцина нейрогипофизом и повышением чувствительности к нему гладкомышечных стенок матки, повышением возбуждающих б-адренэргических эффектов симпатических нервных волокон, усилением освобождения слизистой матки простагландином.
Пг и, в частности, ПгF 2б, освобождаемые под влиянием эстрогенов, глюкокортикоидов или других факторов, имеют большое значение для регуляции родовой деятельности, вызывая сильные сокращения миометрия беременной матки и обусловливая лютеолиз. Упомянутые эффекты Пг и прежде всего их влияние на сократительную способность матки используются в акушерско-гинекологической практике для стимуляции затяжных родов и искусственного прерывания беременности. Если совокупность эффектов эстрогенов способствует реализации родового акта, то все известные эффекты прогестинов препятствуют его развитию и обусловливают пролонгирование (удлинение) беременности. В связи с этим для стимуляции родов может играть значительную роль снижение секреции прогестинов, происходящее к концу беременности или в начале родового акта. Снижение секреции прогестинов в этот период может быть обусловлено преимущественно отторжением плаценты. По существующим представлениям, родовой процесс зависит в значительной степени не только от абсолютных концентраций эстрогенов и прогестинов, но и от увеличения их соотношения. Не и исключено, что перед родами повышается резистентность матки к действию прогестинов.
Еще одним гормоном, играющим первостепенную роль в инициации и поддержании родового процесса, является окситоцин. Этот гормон -- мощный стимулятор сокращений матки. У женщины его концентрация в крови повышается к началу родового акта и имеет инициирующее значение для родов.
Вместе с тем у человека секреция гормона значительно повышается, по-видимому, лишь на поздних стадиях родового процесса и играет соответственно роль поддерживающего фактора.
Препараты окситоцина также применяются в акушерско-гинекологической практике для стимуляции родов. Эффекты окситоцина на контрактильность миометрия существенно зависимы от предшествующего воздействия на него эстрогенов и прогестинов.
Как уже упоминалось, в подготовке родовой деятельности участвует и гормон релаксин. Помимо прямого действия этого гормона на связки малого таза, гладкие мышцы шейки матки и вагины, он, как и эстрогены повышает реактивность миометрия к контрактильному действию окситоцина, а также ангиотензина II и брадикинина.
Предполагают, что не только состояние эндокринного аппарата матери, но и гормоны плода участвуют а регуляции родовой деятельности (напомним, что эндокринные клетки трофобласта также эмбрионального происхождения). Особое место при этом, по-видимому, принадлежит эмбриональной гипофизарно-гипоталамо-адреналовой системе, повышающей свою активность во время родов и перед их наступлением.
Разрушение у плода срединного возвышения, гипофиза или адреналэктомия значительно пролонгируют беременность. И, наоборот, введение в плод или материнский организм АКТГ или глюкокортикоидов стимулирует родовую деятельность. Предложена гипотеза , согласно которой на завершающих стадиях созревания плода, когда его организм уже не может находиться во внутриутробном состоянии, под действием ряда факторов (гипоксия, повышение общей двигательной активности) возникает «фетальный стресс», приводящий к интенсивной продукции фетальных кортикостероидов и последующей стимуляции родов. Таким образом, эндокринные механизмы матери и плода объединяются и единую систему реализации родового акта.
Однако гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система эмбриона играет хотя и важную, но не решающую роль в осуществлении родовой деятельности. Гибель плода или разрушение у него элементов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы лишь отодвигает время наступления родового акта, но не предотвращает его.
Необходимо отметить, что ролы обеспечиваются не только прямым воздействием комплекса эндокринных факторов на матку, но и нервно-рефлекторными механизмами.
1.4 Гормональная диагностика состояния беременности
1.4.1 Диагностика беременности на ранних сроках
В последнее время широкое распространение получили качественные иммуноферментные тесты на беременность, основанные на определении в моче или сыворотке крови ХГЧ - гормона, продуцируемого уже с первых дней после имплантации зародыша. Тесты отличаются диагностической точностью, быстротой и простотой исполнения (для домашнего пользования).
При нормальном течении беременности ХГЧ появляется в крови и моче на 5-7 сутки после зачатия. Концентрация гормона к этому сроку составляет 50 и более мМЕ/мл. Наивысшего уровня (до 200000 мМЕ/мл) уровень ХГЧ в крови и моче беременной достигает в 1 триместре. ХГЧ определяется в крови и в моче небеременных здоровых женщин, однако, его уровень не превышает 15 мМЕ/мл .
Чувствительность качественного иммуноферментного анализа ХГЧ с использованием моноклональных антител, направленных к эпитопу на карбоксильном конце аминокислотной последовательности, специфичному для в-ХГЧ составляет 50 мМЕ/мл. Эго делает возможным выявление беременности в течение первой-второй недели после зачатия.
...Подобные документы
Беременность физиологическая и патологическая. Белковые гормоны плаценты, децидуальной и плодной оболочки. Гормональный фон при протекании менструального цикла и нормальном развитии беременности. Анализ процедуры определения эстрадиола и прогестерона.
курсовая работа , добавлен 08.06.2014
Определение беременности, особенности протекания. Осложнения, возникающие при протекании беременности, способы ее планирования. Проблемы подростковой беременности. Причины внематочной беременности, диагностика и способы лечения. Поздняя беременность.
реферат , добавлен 02.11.2011
История и диагностика протекания беременности, курация беременности. Акушерско-гинекологический анамнез. Общее физическое состояние беременной женщины. Виды акушерских исследований, проводимые при беременности, цель их проведения. Оценка состояния плода.
история болезни , добавлен 20.02.2009
Случаи противопоказания беременности для женщин. Главная функция плаценты. Изменение деятельности желез внутренней секреции в организме женщины при беременности. Главные особенности питания беременных, гигиена и физические упражнения, комплекс ЛФК.
контрольная работа , добавлен 27.08.2012
Понятие и принципы организации гормональной контрацепции как наиболее эффективного метода предохранения от нежелательной беременности. Их разновидности и оценка практической эффективности: по дозировке эстрогенного компонента, прогестагену и фазности.
презентация , добавлен 12.04.2015
Основные правила питания женщины при беременности. Железо при беременности. Йод в организме. Хронический дефицит йода в организме. Витамин D, магний и витамины при беременности. Фолиевая кислота. Набор веса при беременности. Диета для будущих мам.
реферат , добавлен 09.12.2014
Эпидемиология артериальной гипертензии при беременности. Физиологические изменения в организме женщины при беременности. Ведение беременности и родов при гипертонической болезни. Признаки передозировки сульфата магния. Первая помощь во время судорог.
презентация , добавлен 28.02.2016
Понятия гормоноподобные и биологически активные вещества, гормоны местного действия. Гормональные рецепторы, классификация и взаимодействие гормонов. Регуляция функций желез внутренней секреции. Регулирующее влияние ЦНС на деятельность эндокринных желез.
лекция , добавлен 28.04.2012
Забота о развитии и охране сексуального здоровья. Основания для предупреждения, регулирования беременности. Механические средства контрацепции. Химические противозачаточные средства. Медицинские показания к прерыванию беременности и искусственному аборту.
реферат , добавлен 17.02.2010
Аборт - искусственное прерывание беременности, сопровождающееся (или вызванное) гибелью плода. Показания для прерывания беременности. Выбор методов прерывания беременности в зависимости от ее срока. Возможные осложнения беременности, моральные аспекты.
